Por: Francisco Lopera
Coordinador Grupo de Neurociencias de Antioquia
Universidad de Antioquia
Medellín, Colombia, AA 5923.
E mail: flopera@epm.net.co

Los trastornos de la atencióncon o sin hiperactividad y los problemas de aprendizaje en los niños en edad escolar son de origen multifactorial. Factores ambientales, familiares, sociales, psicológicos, pedagógicos, pueden tener diferentes grados de importancia en su generación. Milberger et al, 1997,encontraron en 140 niños de 6-17 años comparados con un grupo de 120 niños control una asociación positiva entre ADHD (Attention deficit hiperactivity disorder) y antecedentes de problemas en el embarazo, parto o complicaciones en la infancia.

Por otro lado, en los últimos años se viene llamando la atención sobre la importancia de algunos factores genéticos. Los estudios de familias, gemelos y niños adoptados sugieren que algunos factores genéticos influyen en el ADHD y en los trastornos de aprendizaje.

La mayoría de los investigadores piensan que en el ADHD intervienen factores poligénicos, es decir, que participan varios genes. Hay evidencias que apoyan la existencia de estos factores genéticos: 1) los hermanos de los niños con ADHD tienen de 5-7 veces más riesgo de presentar los síntomas que los hermanos de los niños de familias no afectadas. 2) los hijos de un padre con ADHD tienen un 50% de probabilidad de tener los mismos síntomas de su padre. 3) el riesgo de sufrir ADHD para un niño cuyo gemelo idéntico lo sufre es de 11-18 veces el riesgo que tiene un niño no gemelo cuando un hermano padece el trastorno. 4) Cuando uno de dos gemelos idénticos tienen ADHD el55-92% de su gemelo tiene los mismos síntomas. 5)Se han encontrado ratas de concordancia en ADHD en monocigotos y dicigotos de 81 y 29% respectivamente(Gillis et al, en 1992).

Con la finalidad de discriminar y cuantificar los componentes genético y ambiental en el desarrollo del trastorno de atención con o sin hiperactividad, Lopera y col (1999) realizaron un análisis de segregación compleja de un grupo de 53familias detectadas partir de probandos afectados de ADHD residentes en Medellín, Colombia. El modelo que explica mejorlos datos es el de gen mayor (dominante/codominante). Este gen mayor explica más del 99.99% de la varianza del fenotipo ADHD,lo que permite asumir un bajo aporte del componente ambiental a la varianza total en la etiología del ADHD en estas familias.

El 70-80% de los niños con ADHD responden al tratamiento con psicoestimulantes. Se ha postulado una hipótesis hipodopaminérgica como base del trastorno y por ello las investigaciones moleculares se han centrado en el estudio de los genes que regulan la actividad de la dopamina.

El patrón neuropsicológico de los niños con ADHD muestra alteración de la función ejecutiva y de la memoria de trabajo,fenotipo similar al de los adultos con lesión frontal. Esto significa que la corteza frontal o las proyecciones subcorticales que van hacia la corteza frontal están alteradas en por lo menos algunos de estos niños. Estas vías son muy ricas en catecolaminas (Faraone et al, 1998).

GENES QUE REGULAN DOPAMINA

Varios genes que tienen que ver con la regulación de la dopamina se han candidatizado como posibles genes responsables involucrados en el ADHD (Tabla 1).El primero de ellos, el gen transportador de la dopamina, Gen DAT1 fue postulado por Cook et al en 1995.Los niños con ADHD tienen con mayor probabilidad una variación en el gen transportador de la dopamina comparados con los niños normales.Parece que éste gen tiene relación con el ADHD de tipo combinado pero no con el fenotipo inatento (Wadman et al, 1998).

Igualmente (LaHoste et al, 1996) encontraron que la variante D4 del gen del receptor de la dopamina, el cual parece mediar una respuesta intracelular a la dopamina y se encuentra preferencialmente en la corteza y el sistema límbico,es más frecuente en niños con ADHD y podría estar actuando como un factor de expresión de los síntomas. Pero Castellanos et al, 1998, en ungrupo de 41 niños con severo ADHD y un grupo 56 niños controles no encontrarondiferencias significativas en la presencia delalelo con 7 repeticionesen el exon 3 del receptor D4 de la dopamina (DRD4*7R).Por otro lado, en ese mismo estudio,características conductuales yhallazgos morfológicos en neuroimágenes de resonancia nuclear magnética que previamente habían discriminado entre afectados y controles no fueron diferentes entre los niños portadores y no portadores del alelo DRD4*7R

Defectos en el gen del receptor D2 de la dopamina se han relacionado con ADHD pero también con alcoholismo, drogadicción, tabaquismo, síndrome de Guilles de la Tourette y trastornos compulsivos (Blumet al, 1995).

GENES QUE REGULA NOREPINEFRINA

Halperin et al,1997, reportaron un incremento significativo de Norepinefrina en el plasma de niños con ADHDcon trastornos de lectura y otros trastornos cognitivos comparados con otros niños con ADHD sin problemas de lectura.En base a este hallazgo Comings et al, 1999 buscaron y encontraron una asociación entre los genes de la Noradrenalina y ADHD especialmente con relación al grupo de niños que presenta ADHD asociado adificultades de aprendizaje.

El gen de la Catecol-o-metiltransferasa COMT también parece estar comprometido en elmetabolismo de ladopamina y norepinefrina, neurotransmisores implicados fuertemente en la etiología delADHD especialmente con el fenotipo impulsivo-hiperactivo (Eisenberg, 1999).

GEN DEL GUILES DE LA TOURETTE

La asociación entre Guilles de la Tourette y ADHD ha llevado a algunos autores a pensar que el ADHD es una manifestación pleiotrópica del gen del Gilles de la Tourette. El ADHD está presente en el 49-83% de los pacientes con Guilles de la Tourette y más del 50% de los niños con ADHD han tenido tics crónicos o historia familiar de tics crónicos. El 61% de los familiares de pacientes con GT tienen trastorno de atención sin hiperactividad y el 36% ADHD (Knell et al, 1993).

La asociación frecuente del ADHD con trastorno obsesivo compulsivo (TOC), Tics y Síndrome de Guille de la Tourette ha permitido plantear la idea de que existe un gen o una familia de genes que se expresan conun amplio y variado espectro decaracterísticas fenotípicas.

Comings et al 1993 sugieren que un gen común que afecta el metabolismo de la serotonina puede estar implicado en el Guilles de la Tourete, en el ADHD,en el alcoholismo y en otros trastornos relacionados.

ADHD, TRASTORNOS DEL SUEÑO Y PIERNAS INQUIETAS

Otro hecho interesante es que el trastorno de atención con hiperactividad (ADHD) puedepresentarse asociado amioclonus nocturno y piernas inquietas.Los mioclonus nocturnos ocurren con más frecuencia en niños con ADHD (26%) que en sujetos con trastornos del sueño sin ADHD (5.3%).Laprevalencia de piernas inquietas es mucho más alta en pacientes con ADHD y Mioclonus nocturno (Picchietti et al, 1998).

Con frecuencia los niños conADHD tienen más problemas de inicio y mantenimiento del sueño que los niños controles.En otro estudio de Picchietti et al, 1999,el 64% de los niños con ADHD teníanmás de 5mioclonus nocturnopor hora de sueño mientras que ninguno de los niños controles los presentaban en esa proporción. El21% de los primeros tenían más de 20 mioclonus por hora de sueño. Los niños con ADHD que tienen Mioclonus nocturno tienenmayor número de interrupciones del sueño o despertares y menor porcentaje de sueño REMque el grupo control.

El Síndrome de las piernas inquietas es un trastorno común en adultos y puede estar presente en diferentes grados de severidaden el2-5%de la población. Se caracteriza por una sensación de inestabilidad en las piernas (disestesias) con una irresistible urgencia de moverlas(2-5). Las disestesias se empeoran cuando la persona esta sentada o acostada y se mejoran al menos parcialmente con el movimiento. Los síntomas se empeoran típicamente durante la noche. El Mioclonus Nocturno puede ocurrircon o sinpiernas inquietas peroel 80-90% de los pacientes con trastornos de las piernas inquietas tienen mioclonus nocturno (Montplaisir et al, 1997).

Por otro lado, el32% de los padres biológicos de niños con ADHDtienencriterios de síndrome de piernas inquietas en el estudio de Picchietti et al, 1999,mientras queninguno de los padres biológicos de los niños controles cumplía los criterios. El porcentaje de padres con piernas inquietas se incrementa hasta el67%cuando se compara alos niños con ADHD con mioclonus nocturnos con aquellos que teniendo ADHD no tienen las mioclonias (20%)

El síndrome de las piernas inquietas parece ser un trastorno autosómico dominante en un gran número de pedigríes (Montplaisir et al, 1997).Esto sugiere que algunos de los niños con ADHD pueden tener el gen de las piernas inquietas. Los síntomas de piernas inquietasaunque ocasionalmente son severos, usualmente son leves e intermitentes y es difícil obtener una historia positiva en niños. Es muy posible que exista unaasociación entre piernas inquietas/ mioclonus nocturno y ADHD y que esténrelacionados genéticamente, o que tengan una deficiencia dopaminérgica común. Los tres trastornos responden a agentes dopaminérgicos (Brodeur et al, 1988).

OTROS GENES INVOLUCRADOS EN ADHD

Odell y col (1997) buscaron en 31 niños, sus madres y 26 de sus padres asociación con 2 genes reguladores del sistema inmune comparados con un grupo control.Encontraron que el 55% de los sujetos con ADHD portaban uno de esos dos genes en uno de sus cromosomascomparados con el 8% de los casos controles.

 

TABLA 1

GENES CANDIDATOS O GENES DE SUSCEPTIBILIDADEN ADHD

REFERENCIAS

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